Метахроматична лейкодистрофія з шизофреноподібним дебютом

Метахроматична лейкодистрофія
Л.Г. Кирилова, О.О. Мірошников, О.О. Юзва, О.В. Радзіховська,  А.Л. Горб ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України», Медико-генетичний центр «Охмадит»,  КЗ «Дитяча обласна клінічна лікарня» м.Херсон.

Вступ

У нейропедіатрічній практиці часто доводиться зустрічатися з вродженими порушеннями обміну речовин у дітей, які проявляються затримкою або регресом розвитку та іншими неврологічниим порушеннями такими як епілептичні напади, спастичність, атаксія або екстрапірамідні порушення, а також множинними ураженнями внутрішніх органів, схильністю до важких інфекційних захворювань. У деяких пацієнтів метаболічні захворювання можуть проявлятися психічними порушеннями, частіше за все формуванням розладів аутистичного спектру.

Однак іноді навіть психотичними порушеннями з появою продуктивної симптоматики. Пацієнти, що страждають на приховані під клінічними масками психопатології, орфанні (рідкісні) захворювання, якими частіше за все є порушення обміну речовин, довгі роки залишаються без  належного діагнозу та лікування.

З кінця 19 століття у науковій літературі почалися з’являтися описи пацієнтів, які страждали на прогресуючі ураження нервової системи, при цьому на автопсії виявлявся дифузний склероз головного мозку внаслідок дегенерації білої речовини. Ці захворювання протиставлялися дослідниками розсіяному склерозу, описаному у 1868  р. Ж-М. Жарко. Починаючи з 1899 р., протягом наступних 30 років були описані хвороби Пеліцеуса-Мерцбахера (1899 та 1910 рр.), Краббе (1916 р.), Канаван (1928 та 1931 рр.) та метахроматична лейкодистрофія – захворювання про яке піде мова у даній роботі [1].

Метахроматична лейкодистрофія (МЛД) являє собою збірну назву гетерогенної групи  фатальних захворювань. Що характеризуються дифузною демієлінізацією нервової системи з накопиченням метахроматично-реагуючої ліпідної субстанції у гліальних клітинах, макрофагах, нейронах (блідого шару, зубчатого ядра мозочка, ядрах черепних нервів), а також клітинах внутрішніх органів (нирок, жовчного міхура, підшлункової залози, наднирників, печінки). МЛД викликається дефіцитом ферменту арілсульфатази А (ARSA:EC 3.1.6.8) та відноситься до групи сфігноліпідозів — лізосомних хвороб накопичення, які характеризуються накопиченням у тканинах органів-мішеней сфігноліпідів.  Інші відому назви захворювання: сульфатидний ліпідоз, синдром Грінфілда, хвороба Шольца, хвороба Геннеберга, синдром Шольца-Більшовскі-Геннеберга [2].

Історія

Одну зі своїх назв — хвороба Шольца, МЛД отримала на честь німецького невропатолога та психіатра Вілібальда Оскара Шольца (Willibald Oscar Scholz), який у 1925 р. описав сімейний випадок ювенільної форми цього захворювання. МЛД зазвичай успадковується за аутосомно-рецессивним типом, проте родина, описана Шольцем, мала можливо Х-зчеплену-рецесивну форму цього захворювання [3]. У подальшому у 1928 р. німецькі неврологи  Макс Більшовскі (1869-1940) (Max Bielschowsky) та Річардом Хенеберг  (1868-1962) (Richard  Henneberg) описали теж саме захворювання та вперше запропонували термін “лейкодистрофія” для нейродегенративних захворювань з переважним ураженням білої речовини.  Також у 1928 р. цими дослідниками була запропонована перша класифікація лейкодистрофій, заснована на клнінічних, патоморфологічних та гістохімічних критеріях. Зокрема, за гістохімічним критерієм усі лейко дистрофії були поділені на ортохроматичні та метахроматичні. Термін «ортохроматичний» застосовується для опису зразків тканини, які фарбуються в той же колір, що і використовуваний для цього барвник,  а «метахроматичний» означає фарбування гістологічних структур в колір, невластивий даному барвнику.   На честь цих учених  ювенільна МЛД отримала одну їз своїх назв назв – «хвороба Шольца-Більшовскі-Хенеберга» [4]. Макс Бильшовскі також є співавтором опису пізньої інфантильної форми нейронального цероїдного ліпофусцинозу відомого як хвороба Більшовські-Янського.

На даний час  епонім «хвороба Шольца» майже не використовується, що на нашу думку пов’язане з деякими фактами біографії цього  дослідника.

В. Шольц (1889-1971) отримав ступінь доктора у 1914 р у Йені, та пізніше очолив клініку нервових та психічних хвороб у м. Лейпциг. З 1935 по 1961 він очолював  Науково-дослідний інституті психіатрії  у м. Мюнхен. Під час другої світової війни В. Шольц опублікував не менше 11  робіт на основі  дослідження мозку 194 осіб — жертв програм нацистських програм «евтаназії» Т4, яке проводилося в Науково-дослідному інституті психіатрії м. Мюнхен. Програма умертвіння «Т-4» («Акція Тіргартенштрассе 4») — офіційна назва євгенічної програми німецьких нацистів із стерилізації, а в подальшому і фізичному знищенню душевнохворих, розумововідсталих та спадковохворих осіб.   В інституті м. Мюнхен його колегою був відомий лікар Юліус Галеворден, який, використовуючи препарати головного мозку жертв програми Т4, вивчав причини атрофії мозочка, розсіяного склерозу, та хорея Гентінгтона. Відомо що Галлеворден особисто був присутній при знищенні деяких жертв та самостійно вилучав головний мозок після «евтаназії». Натомість Шольц цікавився переважно пошуками етіології хвороби Літля, психозів та сенільної деменції. У 1956 р. Шольц став головним редактором та автором неврологічного розділу фундаметального   «Посібника зі спеціальної патологічної анатомії та гістології», куди увійшли описи деяких його спостережень зроблені за часів нацизму   [5-7].

У 1964 р. американський невролог Джеймс Остін з співавторами встановив наявність при МЛД дефекту лізосомального ферменту арилсульфатази А, який призводить до накопичення кислих ліпідів у тканинах пацієнтів та обумовлює ефект метахромазії  [8].

Епідеміологія

Поширеність МЛД становить 1:40000-1:100000 осіб. Значно вищою є захворюваність у деяких ізольованих популяціях, зокрема, у євреїв Хаббана, популяції євреїв які іммігрували з Йемєну до Ізраїлю, поширеність  становить близько 1,3 % популяції [9].  Серед індіанців Навахо поширеність становить  близько 1:8000. Поширеність пізньої інфантильної форми оцінюється у 1:400000-1:170000 новонароджених [10]. За оцінками, нараховується 3600 новонароджених МЛД на рік,  49 000 осіб у світі, що живуть з МЛД серед яких 1900 у США, 3100 у Європі та [11].

Етіологія та патогенез

Сфігноліпідози до яких відносяться усі лізосомні хвороби накопичення, характеризуються накопиченням сфігноліпідів у тканинах організму. Викликаються ці захворювання дефіцитом лізосомальних ферментів, залучених до катаболізму сфігноліпідів. У зв’язку з тим, що метахроматичноє речовиною є цереброзід-3-сульфат, МЛД є сульфатид-ліпідозом.

Причиною МЛД є дефіцит ферменту ферменту арілсульфатази А (ARSA:EC 3.1.6.8), який відповідає за гідроліз глікосфігноліпідів (сульфатидів) таких як цереброзід-3-сульфат або 3-О-сульфогалактозілцерамід до галактоцереброзиду та сульфату. Всього відомі 3 типи арилсульфатази — А, В (лізосомальні) і С (мікросомальна). Успішність гідролізу цих сфігноліпідів за допомгою арілсульфатази залежить від наявності саспозину В. Патологічне накопичення сульфатидів у нервовоій системі (мієліні, нейронах та глії) призводить до ураження білої речовини центральної та переферичної нервової систем, що призводить до прогресуючої деменції, неврологічних відхилень та сліпоти. Метахроматичні гранули які накопичуються у ЦНС є високотоксичними, призводять до дегенрації мієліну та втрати аксонів [12].

Дифузна демієлінізація відбувається переважно у  півкулях великого мозку, при цьому сіра речовина не уражується. Також відбувається сегментарна демієлінізація периферичних нервів та накопичення метахроматичних гранул у Шванівських клітинах, що викликає сенсо-моторну поліневропатію, порушення ходи та атаксію. При цьому захворюванні розвивається дифузна симетрична демиелинизация півкуль великого мозку і мозочка в результаті руйнування олігодендроглії, що призводить до аксонального ушкодження, дегенерації пірамідних шляхів з ізоморфним гліозом і демієлінізуючою полінейропатією. Збереженими залишаються лише субкортикальні U-волокна. Також метахроматичні гранули які містять сульфатиди накопичуються в інших тканинах організму, зокрема, жовчовивідних протоках печінки, жовчному міхурі, печінці, підшлунковій залозі, яєчниках, лімфатичних вузлах, очах, зубній пульпі та дистальних канальцях нирок. Підвищений рівень цих сполук також  виявляється у сечі [13].

У деяких рідкісних випадках МЛД викликається дефіцитом саспозин В — біліка-активатора сфігноліпідів (Sap-B) [14].

Дефектный ген при МЛД розташований на довгому плечі 22-ї хромосоми (22q13.31-qter), або при недостатності білка-активатора сфігноліпідів — на короткому плечі 10-ї хромосоми (10q21-q22); тип спадкування — аутосомно-рецесивний [2]. Кореляція між генотипом і фенотипом від рівня активності ферменту ARSA, що в свою чергу залежить від наявності у пацієнта одного з двохв типі мутації: мутація 1-го кодує повністю інактивну ARSA (о-алель), а мутація другого типу кодує частково активний фермент (R-алель) [15].

Клінічні прояви

Клінічна картина МЛД може бути значно варіабельною у різних пацієнтів, що пов’язано зі значним поліморфізмом  варіантів дефіциту ARSA.

Всього до групи метахроматичних лейкодистрофій входять 5  алельних форм:

  1. Пізня інфантильна (Синдром Грінфілда) — найбільш часта та важка форма, яка відмічається у 50-60% випадків та дебютує у 1-2 р., (частіше у віці 12-18 міс.), рідше у віці 2-4 р. Після періоду нормального розвитку, починається регрес моторних навичок та мови. Дитина стає дратівливою, погано їсть, порушується хода, з’являється і наростає гіпотонія м’язів, відмічаються часті падіння, нечіткість мови, втрата рефлексів (на ранніх стадіях), косоокість, ністагм, мозочкові порушення, атрофія зорових нервів. Перші прояви захворювання можуть з’являтися після перенесеної інфекції або застосування наркозу, після чого зникають на кілка тижнів, і потім зву повертаються.У більшості випадків характерним є швидке прогресування захворювання з приєднанням таких неврологічних ускладнень як спастичність (в поєднанні з ознаками ураження периферичних нервів), втрата ходи та стояння, епілептичні напади (міколонічні, парціальні або генералізовані), кіркова сліпота, зниження інтелекту, та слуху, псевдобульбарний синдром і на фоні децеребраційної ригідності з опистотонусом настає смерть (зазвичай через 2-4 р. після дебюту).

Вітчизняні фахівці виділяють наступні стадії цієї форми МЛД  та наводять їх детальний опис [16]:

Перша стадія зазвичай розпочинається у віці 2-3 роки,  дитина поступово втрачає здатність самостійно сідати та утримувати позу при сидінні, іноді розвивається епілептичний синдром. Сухожилкові рефлекси на ранніх стадіях захворювання дещо знижені, м’язовий тонус має тенденцію до гіпотонії, спостерігається розвиток комплексу патологічних ступневих знаків. Перша стадія триває від кількох місяців до року.

Друга клінічна стадія характеризується значним розумовим регресом. Виникає дизартрія та афазія. Спостерігаються дегенеративні зміни на очному дні, з’являється ністагм. Тонус м’язів в ногах підвищується, можуть виникати болі в кінцівках, що обумовлено ураженням периферійних нервів. Прогресування симптомів швидке протягом кількох місяців.

Третя клінічна стадія характеризується розвитком тетраплегії, псевдобульбарними та бульбарними порушеннями. Прояви деменції значно виражені, але дитина ще здатна посміхатися і впізнавати батьків.

Четверта (термінальна) стадія — позначається втратою будь-якого контакту з хворим. Вони сліпі, не розуміють зверненої мови і не можуть розмовляти та рухатись. Годування таких пацієнтів проводиться за допомогою гастрального або назогастрального зонду. Тривалість цієї стадії від кількох місяців до кількох років.

  1. Ювенільна форма (Хвороба Шольца) виникає у 20-30 % випадків. Дебютує у віці 4-16 років, починаючись з порушень ходи, емоційних і поведінкових розладів. Прояви полінейропатії менш виражені, однак, відзначається поява наростаючою глухоти, афазії, прогресуючої сліпоти; згодом з’являються і посилюються ознаки слабоумства, нетримання сечі і калу, спастичність м’язів, атаксія, мимовільні рухи; іноді виникають судомні напади; середній термін життя складає 7 років, а більшість пацєінтів гинуть до віку 10 років.  Проте є відомі випадки, коли захворювання тривало навіть 20 років і більше.
  2. Форма дорослих (синдром Ван-Богарта-Ніссйна-Пфайффера). Зустрічається рідко. Дебютує після у віці 16-60  років. Характеризується поволі наростаючий деменцією, психозами, атрофією зорових нервів, атаксією, пірамидно-екстрапірамідною симптоматикою, полінейропатією. У літературі є повідомлення про випадки, що проявляються виключно полінейропатією.
  3. Часткова недостатність цереброзідсульфатази.
  4. Псевдонедостатність арілсульфатази-А — синдром, що характеризується вираженим зниженням активності арилсульфатазу А при відсутності клінічних проявів).

Крім того, виділяють кілька неалельних варіантів захворювання: це недостатність активатора цереброзідсульфатази — сапозіна В; ювенільний сульфатідоз (множинна сульфатазная недостатність; варіант Остіна; О-варіант) — захворювання, що поєднує ознаки мукополисахаридоза і метахроматічної лейкодистрофии); метахроматична лейкодистрофія з пігментним ретинітом та ін.     [2,15].

Хвороба Остіна є неалельним варіантом МЛД при якому має місце недостатнє вироблення як мінімум 7 лізосомальних сульфатаз. Дефіцит арилсульфатазу А, В, С та інших ферментів призводить до накопичення сульфатідов, сфинголипидов, гликолипидов і інших речовин в тканинах і рідинах організму. Клінічно нагадує комбінацію мукополисахаридоза і пізньої дитячої форми метахроматичної лейкодистрофии (синдрому Грінфілд); характерно також наявність іхтіозу  [2,15].

Діагностика

МЛД може бути запідозреною у пацієнтів з прогресуючими неврологічними порушеннями та з ознаками дегенерації білої речовини за даними МРТ.   У типових випадках на МРТ виявляються дифузні симетричні гіперінтенсивні на Т2 вогнища переважно у тіямьяно-потиличних ділянка білої речовини, які згодом поширюються у напрямку лобних ділянок, коммісуральних волокон мозолистого тіла та перивентрикулярної білої речовини. По мірі прогресування захворювання, аномалії МРТ стають все більш вираженими при рострально-каудальной прогресії; розвивається атрофія мозку Ураження передніх відділів мозку  переважно характерне для пацієнтів з пізнім початком захворювання. [17,1].

Гіпоінтенсивні радіальні полоски сигналу між гіперінтенсивними ділянками білої речовини формують МР-симптом «тигрової шкіри» на Т2-зважнеих аксіальних зрізах. Збережені ділянки білої периваскулярної білої речовини перивентрикулярних ділнок та напівовального центру формують гіпоінтенсивні плями, які нагадують шкіру леопарду. Симптом «шкіри тигра та леопарда» також може виявлятися при хворобі Пеліцеуса-Мерцбахера [18].

Важливим для встановлення діагнозу є виявлення зниження активності ARSA менше ніж на 10 % від норми у лейкоцитах крові або культурі фібробластів шікри.  Однак, при використанні лише оцінки активності ARSA, можливі помилки у діагностиці, оскільки зустрічаються пацієнти з псевдодефіцитом цього ферменту. При таких станах активність ARSA знижена на рівні 5-20 % від норми, однак клінічні прояви MЛД відсутні. Також рівень активності ARSA не може бути використаним як предиктор тяжкості перебігу МЛД, оскільки не завжди виражений дефіцит ферменту супроводжується важкими клінічними проявами.

Остаточно діагноз МЛД повинен бути підтвердженим за допомогою молекулярно-генетичного тестування, яке виявляє мутацію гену що кодує  ARSA. Також можлива верифікація діагнозу шляхом виявлення екскреції сульфатидів сечою методами шарової хроматографії або масс-спектроскопі, також можливе виявлення метахроматичних ліпідних гранул у біоптатах нервової тканини, що є патогномонічним для МЛД [19].

Пренатальна діагностика є дуже важливою у гетерозиготних пар, особливо тих, які вже мають дитину з МЛД. Запропоновані методи амніоцентезу та біопсії ворсинок хоріону. Біопсія ворсинок хоріону виконується між 8-9 тиж вагітності. Амніоцентез виконується на 14 тиж. вагітності. Діагноз підтверджується шляхом визначення активності ARSA у клітинах амніотичної рідини або молекулярно-генетичним методом.

Лікування

На сьогоднішній день МЛД вважається невиліковним захворюванням з фатальним перебігом. Існує декілька підходів до терапії, які переважно знаходяться на стадії розробки. Транспантація кісткового мозку переважно є корисною у пацієнтів з дорослою формою МЛД. Повідомляється по нормалізацію рівня активності ARSA та зниження рівня сульфатидів після цього втручання. Рівень вижимаємося після трансплантації становить близько 77%. [20]. Спроби підвищення ефективності трансплантації кісткового мозку (BMT) включають комбінацію з введенням рекомбінантного  ферменту ARSA [21] або мезенхімальними стовбурними клітинами [22].

Препарат для замінної терапії – «Метазим», являє собою рекомбінантний фермент аналогічний людському  який був розроблений для дітей з пізньою інфантильною формою МЛД. Клінічні дослідження внутрішньовенного рекомбінантного ферменту людини  було припинено в 2010 році після того, як дослідження І фази не показали значного поліпшення  Замісна терапія ферментами  на сьогодні розглядається як малоперспективна  через проблеми даних препаратів з проникненням через гематоенцефалічний бар’єр [23].

Запропоновано також терапію направлену на зменшення синтезу сфігноліпідів за допомогою непрямого антикоагулянту варфаріну  [24]. Генна терапія направлена на вживлення до організму нормального гену, який кодує ARSA замість дефектного, на сьогодні тестується на тваринах  [25].

Клінічний випадок

Ілюструючи наведені вище факти, наводимо опис клінінчного випадку ювенільної форми метахроматичної лейкодистрофії  з шизофреноподібним дебютом.

Хлопець К. 16 р.  який поступив на обстження до відділення психоневрології для дітей з перинатальною патологією та орфанними захворюваннями зі скаргами на наявність епілептичних нападів генералізованого характеру, що виникають 1-2 рази на півроку, а також прогресуюче зниження когнітивних функцій.

З анамнезу відомо, що хлопець народивіся від 1-ї вагітності у віці матері 19 р., яка перебігала на фоні раннього гестозу (нудоти), протягом перших тижнів.  Пологи термінові, фізіологічним шляхом, ускладнені тугим обвиттям  пуповини навколо шиї. Навколоплідні води меконіальні. Маса тіла при народженні 3850 г., зріст 54 см, обвід голови 36 см, обвід грудної клітини 35 см. За шкалою Апгар отримав 7/8 балів. Закричав відразу, прикладений до грудей відразу. Виписаний з пологового будинку на 4-ту добу. На 1-шу добу життя був неспокійним. Грудне вигодовування до 1 міс. Ранній розвиток без особливостей: голову утримував у 3 міс., сидів у 6 міс, пішов у 1 рік. У 1-й клас пішов у віці 6 р., на той момент вмів читати, рахувати, писати. Сімейний анамнез не обтяжений, має здорову молодшу сестру.

У віці 8-9 р. у дитини почалися порушення логічного мислення та дрібної моторики, замкнутість, соціальна дезадаптація, порушення поведінки, важко було виконувати домашні завдання, перестав самостійно розбирати шкільні завдання,  погіршилась дрібна моторика. Стан погіршився після 13 років — знизилася шкільна успішність, з’явилася байдужість до занять, зниження пам’яті та уваги, забував розклад уроків, дні тижня, назви місяців, відмічалося уповільнення мислення. Поступово приєдналася інфантильна поведінка, у столовій доїдав недоїдки та допивав напої після інших учнів, рився у смітті.  У класі був ізольованим, майже не спілкувався з іншими однолітками, ставився до соціальної їзоляції у класі байдуже.

Обстеження

Обстежений  у областній психіатричні лікарні де встановлено діагноз «проста шизофренія». У відділенні був пасивним, байдужим, отримував терапію арипипразолом, на фоні якого був загальмований. Після виписки з відділення  оформлено соціальну допомогу з приводу шизофренії. У подальшому кількаразово отримував курси рисперідону без суттєвого позитивного ефекту.

У жовтні 2015 р. вперше у житті виник генералізований епілептичний напад.  Другий епілептичний припадок виник   у березні 2016 р. після чого призначено вальпроком 750 мг. 2р./д.  Після проведення МРТ головного мозку був направлений до відділення психоневрології ДУ «ІПАГ НАМН» для уточнення діагнозу.

 Під час огляду загальний стан дитини не порушений.  Соматичний статус без суттєвих відхилень.  

Контакту доступний, відповідає на запитання, підтримує формальний діалог. Мислення   уповільнене, пам’ять знижена.   Знижені когнітивні функції.  Обвід голови 57 см. На шкірі спини та плеча справа значних розмірів пігментний невус.   Зіниці округлої форми, симетричні. Фотореакція жива, співдружня. Ністагм відсутній. Мімічна інервація симетрична. Ковтання, фонація не порушені. М’язовий тонус задовільний, симетричний. Хода не порушена. Сухожилкові рефлекси з нижніх живі, D=S, з верхніх живі, симетричні.  Моторна незгабність, хода з елементами атаксії. Патологічні стопні рефлекси відсутні.  Черевні рефлекси живі. Кординаторні проби виконує.  Розлади чутливості відсутні. Порушень функцій тазових органів немає.

Загальноклінічні аналізи крові та сечі без відхилень.

МРТ головного мозку з в/в контрастуванням (Рис.1) — білатерально, симетрично у білій речовині півкуль мозку. Дещо більше у лобних та тімьяних частках, а також в усіх відділах мозолистого тіла, візуалізуються поширені зони підвищення МР-сигналу на Т2 та FLAIR  без ознак обємної дії та накопичення контрасту. Мозолисте тіло нервіномірно стоншене на всьому протязі (мінімально до 2 мм.). МР-картина відповідає  ознакам метаболічної лейкодистрофії, вирогідно метахроматичної, гіпогенезії мозолистого тіла.

метахроматична лейкодистрофіяМетахроматична лейкодистрофія з шизофреноподібним дебютом

метахроматична лейкодистрофіяМетахроматична лейкодистрофія з шизофреноподібним дебютом

 

УЗД органів черевної порожнини — реактивні зміни паренхіми печінки.

ЕКГ: синусовий ритм, неповна блокада правої жінки пука Гіса. ЕКГ ознаки ваготонії ЧСС 62 уд/хв.

ЕЕГ. Заключення: епілептиформна активність не виявлена. Виражені зміни біоритміки у вигляді гіперсинхронизації з періодичним уповільненням кіркової ритміки.

Заключення медичного психолога: при огляді орієнтований правильно у місці, часі та власній особистості. Увага не стійка, важко конецнтрується та переключається, щвидко виснажується.  Мислення уповільнене, операції аналізу та синтезу ослаблені.  З важкістю виділяє основні ознаки, з важкістю простежує логічні звязки між явищами.  Пам’ять знижена переважно за рахунок запам’ятовування. Вербальний інтелект знижений (за даними тесту Векслера). Таким чином на перший план виступають порушення когнітивних функцій.

Консультація дерматолога. Заключення: пігментний невус Беккера.

фото невуса

Дитина консультована генетиком, який підтвердив попередній діагноз –метахроматичної лейкодистрофії.

При ферментному дослідженні виявлено різке зниження активності  арілсульфатази  А   — 10,2 нмоль/год/мг білка (норма >71± 1 нмоль/год/мг білка)

Враховуючи скарги, дані анамнезу, перебіг захворювання, дані МРТ головного мозку та генетичного дослідження (зниження активності арілсульфатази). Встановлено діагноз — метахроматитична лейкодистрофія, ювенільна форма, аутосомно-рецесивний тип успадкування. У відділенні хлопчик отримував анти конвульсивну (вальпроат натрія) та нейропротекторну (пірацетам, вітаміни  В1,В6, В12, L-карнітин) терапію.

Список літератури:

  1. Barkovich J. Magnetic resonance neuroimaging. Malden, Mass: Blackwell; 2011.
  2. Metachromatic Leukodystrophy Clinical, Biological and Therapeutic Aspects. Latest Findings in Intellectual and Developmental Disabilities Research [Internet]. InTech; 2012 [cited 12 February 2012]. p. 251-360. Available from: http://cdn.intechopen.com/pdfs/28171/InTech-Metachromatic_leukodystrophy_clinical_biological_and_therapeutic_aspects.pdf
  3. Scholz W. Klinische, pathologisch-anatomische und erbbiologische Untersuchungen bei familiдrer, diffuser Hirnsklerose im Kindesalter (Ein Beitrag zur Lehre von den Heredodegenerationen) // Zeitschrift fьr Neurologie, Berlin, 1925. – Bd.99. – S.651-717
  4. Bielschowsky M., Henneberg R. Ьber familiдre diffuse Sklerose (Leukodystrophia cerebri progressiva hereditaria) // Journal fьr Psychologie und Neurologie, Leipzig, 1928. – Bd.36. – S.131-181
  5. Zeidman L. RE: Neuroscience in Nazi Europe Part I: Eugenics, Human Experimentation, and Mass Murder. The Canadian Journal of Neurological Sciences. 2012;39(03):400.
  6. Tatu L, Bogousslavsky J (eds): War Neurology. Front Neurol Neurosci. Basel, Karger, 2016, vol 38, pp I-VIII (DOI:10.1159/000443598)
  7. Bazelon E. Nazi Science Is Still Haunting Anatomy and Fueling Conservatives’ Worst Anti-Abortion Arguments [Internet]. Slate Magazine. 2017 [cited 19 November 2017]. Available from: http://www.slate.com/articles/life/history/2013/11/nazi_anatomy_history_the_origins_of_conservatives_anti_abortion_claims_that.html?src=longreads
  8. AUSTIN J. Metachromatic Form of Diffuse Cerebral Sclerosis. Archives of Neurology. 1966;14(3):259.
  9. Kolodny, E.H. & Fluharty, L. (1995). Metachromatic leukodystrophy and multiple sulfatase deficiency : sulfatide lipidosis. In : Scriver CR, Beaudet, A.L.; Sly, W.S. & Valle, D. eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York, pp. 2693-739.
  10. Wang RY, Bodamer OA, Watson MS, Wilcox WR. Lysosomal storage diseases: diagnostic confirmation and management of presymptomatic individuals. Genet Med. 2011;13:457
  11. MLD 101: Geneticіs. mldfoundation.org. January 6, 2017. Retrieved January 6,2017.
  12. Turpin, J.C.; Gray, F. & Baumann N. (1994). Leucodystrophies. Encyclopédie MédicoChirurgicale, Neurologie, Elsevier, 17-076-D-10. Paris
  13. Whitfield, P.D.; Sharp, P.C. & Johnson DW. (2001). Characterisation of urinary sulfatides in metachromatic leukodystrophy using electrospray ionisation-tandem masse spectrometry. Mol Genet Metab, Vol.73, pp. 30-7.
  14. Deconinck, N.; Messaaoui, A. & Ziereisen, F. (2008). Metachromatic leukodystrophy without arylsulfatase A deficiency: a new case of saposin-B deficiency. Eur J Paediatr Neurol, Vol.12, pp. 46-50.
  15. Adam M, Ardinger H, Pagon R. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2017.
  16. Метахроматична лейкодистрофія: особливості діагностики, лікування та медико- генетичного консультуванняГоровенко Н.Г., Пічкур Н.О., Ольхович Н.В.
    Методичні рекомендації. Київ.-2010.- 23 с.
  17. Groeschel S, í Dali C, Clas P, Böhringer J, Duno M, Krarup C, et al. Cerebral gray and white matter changes and clinical course in metachromatic leukodystrophy. 2012;79(16):1662–70.
  18. R Nandhagopal Tigroid and leopard skin pattern of dysmyelination in metachromatic leucodystrophyJ Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006 Mar; 77(3): 344.
  19. Colsch, B.; Afonso, C. & Turpin J.C. (2008). Sulfogalactosylcer amides in motor and psycho-cognitive adult metachromatic leukodys trophy: relations between clinical, biochemical analysis and molecular aspects.  Biochim Biophys Acta, Vol.1780, pp. 434- 40.
  20. Krivit, ;  Saphiro,  E.  &  Peters,  C.  (2001).  Adult  metachromatic  leukodystrophy treated  bybone  marrow  transplantation  in  18  patients.  SSIEM  39th  Annual SymposiumPargue, Czech Republic, 4-7 september.J Inheri Dis, Vol. 24, p. 103
  21. Martino S1, Consiglio A, Cavalieri C, Tiribuzi R, Costanzi E, Severini GM, Emiliani C, Bordignon C, Orlacchio A.Expression and purification of a human, soluble Arylsulfatase A for Metachromatic Leukodystrophy enzyme replacement therapy.J Biotechnol. 2005 May 25;117(3):243-51.
  22. Koç ON1, Day J, Nieder M, Gerson SL, Lazarus HM, Krivit W.Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH).Bone Marrow Transplant. 2002 Aug;30(4):215-22.
  23. Dali, C. & Lund, A.M. (2009). Thérapie enzymati que substitutive par intraveineuse pour la leukodystrophie metachromatique (MLD).  Congrès“Annual Clinical Genetics Meeting”,  Tampa, Floride (USA), 25-29 mars.
  24. Crowther, M.A.; Ageno, W. & Garcia, D. (2009). Oral vitamin K versus placebo to correct excessive anticoagulation in patients re ceiving warfarin: a randomized trial. Ann Intern Med, Vol.150, pp. 293-300
  25. Biffi A1 Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11

 

 

Добавити коментар

Ваш e-mail не буде опублікований. Необхідні поля позначені *

*