Енцефалопатія розвитку з резистентною епілепсією асоційованою з мутацією гену SCN2A. Клінічне спостереження

Енцефалопатія розвитку з резистентною епілепсією

Горб А.Л, Мартиненко Я.А.

Україна, м. Херсон, НКП«Херсонська обласна дитяча клінічна лікарня» Україна м.Львів , ТзОВ «Медичний центр фізичної терапії та болю «Innovo»

Резюме. Молекулярно-генетичні дослідження активно впроваджуються у клінічній практиці, особливого значення вони мають у дитячій неврології, зокрема в діагностиці дитячих епілепсій та порушень розвитку. Наведено клінічний випадок епілепсії з рефрактерною течією та тяжкими порушеннями розвитку дитини асоційованої з мутацією гену SCN2A. У деяких публікаціях мутація гену SCN2A пов’язувалась з доброякісними судомами. Останнім часом мутація SCN2A асоціюється з енцефалопатіями з тяжким перебігом, які можуть мати різноманітні клінічні прояви.

 Ключові слова: діти, епілепсії, мутація, ген SCN2A.

Вступ. На епілепсії у світі страждають понад 65 мільйонів дітей та дорослих у світі. У понад 50 % хворих етіологічні чинники залишаються невідомими. Інтенсивний розвиток та впровадження молекулярно-генетичних методів діагностики змінює погляди на етіологію епілепсій. У зв`язку з чим Міжнародною протиепілептичною лігою (ILAE) проведено заміну терміну “ідіопатична” на “генетична”.

Епілептична енцефалопатія —генетичногетерогенні тяжкі порушення, типовими для яких є епілептичні напади, когнітивні та поведінкові розлади. Міжнародна протиепілептична ліга (ILAE) визначає епілептичну енцефалопатію, як категорію епілептичних синдромів, при яких епілептична активність обумовлює прогресивне порушення церебральних функцій. До епілептичних енцефалопатій дитячого віку традиційно відносять: ранню міоклонічну енцефалопатію (синдром Отахари), синдром Веста, синдром Драве, синдром Леннокса-Гасто. Кожна із них має патогномонічний тип нападів та ЕЕГ зміни. У багатьох публікаціях зустрічається термін «некласифіковані епілептичні енцефалопатії». Широке запровадження молекулярно-генетичного дослідження у дітей дозволило ідентифікувати нові форми епілептичних енцефалопатій.

Але деякі генетичні мутації призводять до когнітивних та поведінкових порушень до появи епілептичних нападів і специфічних змін на ЕЕГ. Наприклад, у дітей з синдромом Драве, регрес розвитку припадає між 1-2 роками, коли за даними ЕЕГ епілептична активність ще не верифікується .У зв`язку з чим у новій класифікації епілепсії та нападів був запропонований термін «енцефалопатія розвитку».

Ген SCN2A розташований на довгому плечі 2 хромосоми і кодує роботу вольтаж залежних натрієвих каналів. З клінічної точки зору, фенотипові описи опублікованих випадків можна розділити на три основні групи : доброякісні сімейні неонатальні-інфантильні напади з нормальним розвитком дитини; епілептична і енцефалопатія розвитку з раннім початком судом і порушенням розвитку; когнітивні розлади і/або аутизм з можливим початком судом з часом. Саме мутація гену SCN2A є причиною формування епілептичної і енцефалопатії розвитку .

Клінічне спостереження . Дитина Антон А., 23.05.2015 року народження. Вперше батьки звернулись до невролога  КНП «ХОДКЛ» у віці 30 місяців з приводу затримки когнітивного та мовленнєвого розвитку, порушення комунікації. 31.10.1018 року. Дитина була госпіталізована до неврологічного відділення для обстеження.

За даними анамнезу: дитина від першої вагітності з фізіологічним перебігом, пологи на 40 тижні гестації, фізіологічні, з масою тіла 3850 грам, з оцінкою за шкалою Аппгар 8/9 балів. Реанімаційні заходи, ШВЛ не проводились. Дитина виписана додому на третю добу життя. Темпи статокінетичного розвитку за віком. Вакцинований згідно календаря щеплень.

Неврологічний статус. Контакт з дитиною не можливий, активне мовлення відсутнє. Звернену мову не розуміє, команди не виконує. Поведінка гіперактивна.Черепномозкова іннервація не порушена. Рухова активність у кінцівках у повному об’ємі (D=S), сила м’язів 5 балів (D=S). Периостальні та сухожилкові рефлекси живі, рефлексогенні зони фізіологічні. Клонус стоп відсутній. Хода не порушена. Атаксія відсутня.

Обстеження: клініко-біохімічні аналізи крові та сечі без патологічних відхилень, рівень гормонів ТТГ і FT4 в межах норми (ТТГ 2.3 mkU\ ml, FT4 10.4 пмоль\л).

За даними ЕЕГ фонова активність представлена переважно тета і дельта активністю, епілептиморфних змін не виявлено.

За результатами психометричного дослідження: розвиток дитини відповідав 9 – 11 місяців: вік перцепції 10-11 міс., дрібна моторика 9-10 міс., розуміння мови 11 міс.,соціальний розвиток 10 міс., навички 11-12 міс.

Дитині встановлено діагноз «Затримка когнітивного розвитку з порушенням рецептивної та експресивної мови» і виписана для спостереження за місцем проживання з рекомендаціями спостереження невролога і логопеда.

Через один рік дитина повторно госпіталізована до відділення з метою подальшого обстеження у зв’язку з відсутності позитивної динаміки у розвитку дитини, а також з наявністю у дитини короткочасних станів до 5-10 секунд порушення свідомості з руховими феноменами кінцівок, адверсією очних яблук вправо.

При повторному проведені ЕЕГ епілептиморфних змін не було виявлено. За даними МРТ головного мозку (1.5 T) – вроджених мальформацій головного мозку не виявлено, кора сформована правильно, в Т2 режимі було виявлено наявність одного гіперінтенсивного вогнища у заднього рогу правого бокового шлуночка діаметром до 4 мм.

Дитина протестована за рейтинговою шкалою CARS, кількість балів (45.5 балів) відповідає наявності розладів аутистичного спектру.

За рекомендацією генетика рекомендовано пошук мутацій у генах захворювань, які супроводжуються епілепсією та когнітивними розладами. За результатами якого виявлено патогенну мутацію гену SCN2A c.1497 del. (p. Glu500Serfs*2).

Враховуючи особливості перебігу захворювання, дані проведених обстежень дитині встановлено заключний діагноз «Енцефалопатія розвитку з когнітивним зниженням, порушенням експресивної та рецептивної мови, розладами аутистичного спектру, епілепсією з фокальними нападами резистентними до антиконвульсивної терапії, асоційованою  з мутацією гену SCN2A».

З метою лікування судом дитина отримувала препарати топірамата, леветирацетаму, вальпроєвої кислоти. Комбінацією вальпроєвої кислоти (29 мг/кг/доб) та леветирацетаму (52 мг/кг/доб) досягнуто контроль над нападами. Напади відсутні понад 12 місяців.

Дитина заходиться під спостереженням невролога, відвідує реабілітаційний центр.

Висновки. Мутація гену SCN2A раніше вважалася як причина розвитку малюкових доброякісних судом. Останнім часом вищезазначена мутація розглядається і як причина розвитку епілептичних енцефалопатій Отахара, Веста та некласифікованих епілептичних енцефалопатій раннього дитячого віку. Наведений клінічний випадок свідчить про широкий спектр клінічних проявів дитячих епілепсій асоційованих з мутацією гену SCN2A.

Публікується з дозволу батьків дитини

Література

  1. Мар`єнко Л. Б., Літовченко Т. А., Дубенко А. Є. Нові класифікації епілепсій та епілептичні синдроми: шляхи впровадження в Україні / Л. Б. Мар`єнко, Т. А. Літовченко, А. Є. Дубенко // НейроNEWS. – 2018. – №1(94). – С. 14 – 18.
  2. Свистільник В. О., Коноплянко Т. В. Ранні епілептичні енцефалопатії дитячого віку / В. О. Свистільник, Т. В. Коноплянко // Збірка наукових праць НМАПО імені П.Л. Шупика. – 2013. –№ 22(3). – С. 468 – 473.
  3. Бахтин И. С., Белоусова Е. Д., Шаталов П. А., Айвазян С. О. Тяжелая эпилептическая энцефалопатия раннего возраста ассоциированная с мутацией в гене SCN2A / И. С. Бахтин, Е.Д.Белоусова, П. А. Шаталов, С. О. Айвазян // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2015. – № 7(1). – С. 35-40.
  4. Куликова С. В., Лихачева С. А., Зайцев И. И. и др. Эпилептические энцефалопатии при моногенных епилепсиях у детей: современное состояние проблемы / С. В. Куликова, С.А.Лихачева, И. И. Зайцев и др. // Актуальные проблемы неврологии в Беларуси. – 2018. – №1. – С. 37 – 41.
  5. Herlenius E, Heron S., Grinton B. et al. SCN2A mutations and beniqn familial neonatalinfantile seizures:the phenotypic spectrum / E. Herlenius, S. Heron, B. Grinton B. et al. // Epilepsia. – 2007. – № 48(6). – P. 1138 – 42.
  6. Howell K., McMahon J., Carvill G. et al. SCN2A encephalopathy: a major cause of epilepsy of infancy with migrating focal seizures / K. Howell, J. McMahon, G. Carvill et al. // Neurology. – 2015. — № 85. – P. 958 – 966.
  7. Gambardella A., Marini C. Clinical spectrum of SCN1A mutations / A. Gambardella, C. Marini // Epilepsia. – 2009. – № 50 (Suppl 5). – P. 20 – 23.
  8. Miao P., Tang S., Ye J. et al. Electrophysiological features: the next precise step for SCN2A developmental epileptic encephalopathy / Miao P., Tang S., Ye J. et al. // Mol Genet Genomic Med. – 2020. – № 8. – e1250.
  9. Sanders S., CampbellA., Cottrell J. et al. Progress in understanding and treating SCN2A-Mediated disorders / S. Sanders, A. Campbell, J. Cottrell et al. // Trends Neurosci. – 2018. – № 41(7). – Р. 442 – 456.
  10. Scheffer I., Berkovic S., Capovilla G. et al. ILAE classification of the epilepsies: position paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology / I. Scheffer, S. Berkovic, G. Capovilla et al. – Epilepsia. – 2017. – № 58(4). – P. 512–521.